Tiến triển giả với điều trị ung thư

NộI Dung

• Tổng quat
• Chẩn đoán
• Quản lý / Điều trị
• Tiên lượng
• Đương đầu

Sự tái phát của bệnh ung thư, hoặc sự xấu đi rõ ràng của bệnh ung thư khi nó thực sự cải thiện, là một khái niệm tương đối mới trong điều trị ung thư. Ngoại trừ một loại ung thư não, phải đến khi các loại thuốc điều trị miễn dịch như thuốc ức chế trạm kiểm soát ra đời, người ta mới thấy các khối u tăng kích thước ban đầu trên các nghiên cứu hình ảnh, chỉ để giảm kích thước (hoặc số lượng di căn ) sau này.

Tiến triển giả là điều quan trọng để hiểu và quản lý thích hợp vì nó phải được phân biệt với tiến triển thực sự. Với sự tiến triển thực sự, việc tiếp tục dùng thuốc ức chế điểm kiểm soát sẽ tiếp tục một liệu pháp không hiệu quả. Nhưng việc tiếp tục sử dụng các chất ức chế điểm kiểm soát với sự tái phát giả là điều quan trọng vì các khối u cuối cùng sẽ đáp ứng với những loại thuốc này, đôi khi có những phản ứng mạnh mẽ và lâu dài (cải thiện lâu dài trong ung thư).

Tổng quat

Sự ra đời của các loại thuốc điều trị miễn dịch là một yếu tố thay đổi cuộc chơi trong điều trị ung thư, nhưng đã mang lại cho nó những khái niệm không được thấy (ít nhất là không thường xuyên) với các lựa chọn điều trị trước đó. Một số trong số này bao gồm:

• Phản hồi lâu dài: "Đáp ứng lâu dài" là một thuật ngữ đề cập đến một phản ứng với điều trị lâu dài. Một số người (nhưng vẫn là thiểu số) mắc bệnh ung thư rất nặng đã thấy khối u của họ được kiểm soát tốt và đôi khi biến mất hoàn toàn mà không có dấu hiệu tái phát. Và với thuốc ức chế điểm kiểm soát, không giống như các phương pháp điều trị như hóa trị, việc điều trị có thể tiếp tục hiệu quả ngay cả khi đã ngừng thuốc. Thậm chí đã có tin đồn rằng một số người được điều trị bằng những loại thuốc này có thể được chữa khỏi ung thư giai đoạn 4 của họ. Điều này không đáng ngạc nhiên; đã có một số trường hợp hiếm hoi ung thư thuyên giảm tự phát và cơ chế dường như tương tự như cơ chế của các loại thuốc điều trị miễn dịch.
• Vi phạm: Ở một tỷ lệ nhỏ người dân, việc sử dụng các chất ức chế điểm kiểm soát đã dẫn đến sự phát triển rất nhanh của bệnh ung thư - nhanh hơn dự kiến ​​nếu ung thư tiến triển theo tốc độ của chính nó.
• Pseudoprogression: Giả ung thư đề cập đến sự gia tăng kích thước của khối u hoặc số lượng di căn trong các xét nghiệm hình ảnh, nghĩa là không phải do sự phát triển hoặc lây lan của ung thư.

Thật không may, mặc dù có những thử nghiệm có thể giúp dự đoán ai sẽ đáp ứng tốt nhất với những loại thuốc này, nhưng không có bất kỳ cách khách quan nào tại thời điểm này để dự đoán ai có thể phát triển quá mức hoặc giả phạm.

Định nghĩa của Pseudoprogression

Không có một định nghĩa được chấp nhận rộng rãi về vi phạm giả và định nghĩa chính xác khác nhau giữa các nghiên cứu.

Trong một nghiên cứu năm 2019 xem xét những người bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, bệnh giả vi phạm được chẩn đoán nếu phản ứng do Tiêu chí đáp ứng trong khối u rắn (RECIST) xác định xảy ra sau một tiến triển do RECIST xác định, với sự giảm đường kính lớn nhất của các tổn thương được nhắm mục tiêu bởi ít nhất 30% kể từ thời điểm xác định tiến triển (không tính từ cơ sở).

Trong một nghiên cứu năm 2018 ở những người bị ung thư hắc tố di căn, u ác tính giả được xác định là sự gia tăng gánh nặng khối u trên hình ảnh từ 25% trở lên vào tuần 12, điều này không được xác nhận là bệnh tiến triển trong các nghiên cứu hình ảnh sau đó.

Cơ chế

Pseudoprogression có thể xảy ra do nhiều cơ chế:

Thâm nhiễm miễn dịch

Pseudoprogression thường được cho là do các tế bào miễn dịch thâm nhập và bao quanh khối u để phản ứng với các loại thuốc điều trị miễn dịch. Trong khi kích thước của khối u có thể tăng kích thước trên các xét nghiệm hình ảnh, sự gia tăng rõ ràng có thể là do các xét nghiệm hình ảnh đang phát hiện cả khối u và các tế bào miễn dịch xung quanh. Trên các mẫu sinh thiết được lấy trong quá trình giả mạo, kích thước thực tế của khối u có thể đã giảm đáng kể.

Khi các di căn mới được nhìn thấy trên hình ảnh với giả vi phạm, người ta nghĩ rằng các di căn nhỏ (vi hạt) đã xuất hiện trước khi liệu pháp miễn dịch được bắt đầu, nhưng do các tế bào miễn dịch xung quanh, hiện đã đủ lớn để có thể nhìn thấy trên các nghiên cứu hình ảnh.

Trong khi khái niệm này gây nhầm lẫn, chúng tôi đã thấy cách các tế bào miễn dịch có thể gây ra một "khối lượng" trong một môi trường khác trong quá khứ. Các hạch bạch huyết mở rộng hoặc "sưng hạch" thường được tìm thấy khi bị nhiễm vi-rút hoặc viêm họng liên cầu khuẩn có liên quan đến sự tích tụ của các tế bào miễn dịch trong các hạch.

Khái niệm về vi phạm giả có thể khó hiểu vì nó đòi hỏi chúng ta phải suy nghĩ về các khối u theo một cách mới. Trước đây, hầu hết các cuộc thảo luận về ung thư chỉ tập trung vào khối u. Tại thời điểm hiện tại, chúng tôi đang biết rằng vi môi trường khối u-các tế bào "bình thường" trong khu vực xung quanh khối u-đóng một vai trò rất quan trọng trong cả sự phát triển của khối u và đáp ứng với điều trị. Chính môi trường vi mô khối u này có khả năng chịu trách nhiệm cho những phát hiện được thấy với bệnh giả vi phạm trong ít nhất một số trường hợp.

Phản hồi bị trì hoãn

Hiểu được cách thức hoạt động của các loại thuốc điều trị miễn dịch (thuốc ức chế điểm kiểm soát) so với các phương pháp điều trị ung thư khác cũng rất hữu ích khi xem xét phản ứng với các loại thuốc này. Các phương pháp điều trị như hóa trị và xạ trị khiến tế bào ung thư chết gần như ngay lập tức khi điều trị và phản ứng có thể nhanh chóng được nhìn thấy. Vì các chất ức chế điểm kiểm soát về cơ bản hoạt động bằng cách loại bỏ hệ thống miễn dịch của cơ thể, nên có thể mất nhiều thời gian hơn để các phương pháp điều trị này phát huy tác dụng. Một khi các tế bào miễn dịch có thể nhận ra tế bào ung thư, chúng phải nhân lên cũng như di chuyển để xâm nhập vào khối u trước khi gây ra cái chết của tế bào ung thư. Trong thời gian này, một khối u có thể tiếp tục phát triển (phản ứng chậm) trước khi đáp ứng với thuốc.

Các chất ức chế trạm kiểm soát và vi phạm giả mạo

Lần đầu tiên ghi nhận giả mạo liên quan đến liệu pháp miễn dịch ở những người bị u ác tính di căn được điều trị bằng chất ức chế trạm kiểm soát Yervoy (ipilimumab). Kể từ đó, hiện tượng này cũng đã được nhìn thấy với các loại thuốc khác trong danh mục này. Có ba danh mục phụ của chất ức chế trạm kiểm soát hiện được FDA chấp thuận để điều trị ung thư (mặc dù với các chỉ định khác nhau).

Chất ức chế PD-1:

• Keytruda (pembrolizumab)
• Opdivo (nivolumab)
• Libtayo (cemiplimab)

Chất ức chế PD-L1:

• Tecentriq (atezolizumab)
• Imfinzi (durvalumab)
• Bavencio (avelumab)

Chất ức chế CTLA-4:

• Yervoy (ipilimumab)

U nguyên bào đệm (Ung thư não) và Pseudoprogression

Trong khi bài báo này tập trung vào các chất ức chế điểm kiểm soát và sự vi phạm giả, nó đã được thấy trong một thời gian với u nguyên bào thần kinh đệm (một loại ung thư não), và thậm chí nhiều hơn nữa với các phương pháp điều trị mới hơn. Những người bị u nguyên bào thần kinh đệm được điều trị bằng sự kết hợp của thuốc hóa trị Temodor (temozolomide) và bức xạ có tỷ lệ cao mắc bệnh giả tuyến. Điều này khác với tiến triển giả được thảo luận dưới đây ở chỗ các xét nghiệm như MRI tưới máu có thể được sử dụng để phân biệt giả vi phạm với tiến triển thực sự.

Các liệu pháp được nhắm mục tiêu và quá trình giả phạm

Sự gia tăng kích thước của các khối u sau khi ổn định cũng đã được thấy với các loại thuốc điều trị nhắm mục tiêu được gọi là chất ức chế tyrosine kinase. Trên thực tế, đây là lý do tại sao những loại thuốc này đôi khi được tiếp tục ngay cả khi bệnh ung thư có vẻ tiến triển trên các nghiên cứu hình ảnh. Hóa trị thường là thuốc tiêu diệt tế bào được dùng cho bệnh nhân ung thư với mục đích tiêu diệt hầu hết các tế bào ung thư nhưng chắc chắn cũng sẽ giết chết một số tế bào bình thường. Các liệu pháp nhắm mục tiêu cụ thể hơn ở chỗ chúng được thiết kế để tấn công một loại protein cụ thể - thường là do đột biến - của tế bào ung thư và do đó tiêu diệt các tế bào xấu theo cách có định hướng hơn. Cuối cùng, liệu pháp miễn dịch giải phóng các tế bào bảo vệ của cơ thể để chống lại ung thư, trong hầu hết các trường hợp, theo một cách cụ thể hơn.

Các vết thương do Pseudoprogression đã được ghi nhận

Pseudoprogression đã được nhìn thấy với một số bệnh ung thư khác nhau được điều trị bằng thuốc ức chế trạm kiểm soát bao gồm:

• U ác tính
• Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
• bệnh ung thư gan
• Ung thư bàng quang (ung thư biểu mô urothelial)
• Ung thư thận (ung thư biểu mô tế bào thận)

Tỷ lệ mắc bệnh

Tỷ lệ vi phạm giả hơi khó xác định vì không có định nghĩa được chấp nhận rộng rãi và các phép đo khác nhau giữa các nghiên cứu. Tỷ lệ mắc bệnh cũng có vẻ khác nhau giữa các loại ung thư khác nhau.Điều chắc chắn hơn là có khả năng cả sự xuất hiện của vi phạm giả và sự hiểu biết của chúng ta về hiện tượng này sẽ tăng lên khi những loại thuốc này được sử dụng phổ biến hơn.

U ác tính

Tỷ lệ tái phát giả trong liệu pháp miễn dịch dường như cao nhất đối với u ác tính, với tỷ lệ dao động từ 4% đến 10% tùy thuộc vào nghiên cứu.

Ung thư phổi

Một nghiên cứu lớn năm 2019 được công bố trên Tạp chí Ung thư Lồng ngực đã xem xét các phản ứng với Opdivo (nivolumab) ở những người được điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển. Trong nghiên cứu, 20% số người phản ứng với thuốc trong khi 53% có tiến triển. Tỷ lệ vi phạm giả là 3%, và thường thấy sớm nhất (1 tháng) với phản ứng sau 3 tháng.

Một nghiên cứu năm 2018 khác được xuất bản trong JAMA Oncology nhận thấy tỷ lệ mắc bệnh là 4,7%.

Ung thư khác

Pseudoprogression cũng được ghi nhận là không phổ biến ở ung thư thận (ung thư biểu mô tế bào thận) và ung thư bàng quang (ung thư biểu mô urothelial). Kể từ khi loại thuốc trị liệu miễn dịch đầu tiên được phê duyệt cho bệnh ung thư vú vào năm 2019, một lúc nào đó, người ta sẽ không biết tỷ lệ mắc bệnh thực sự ở những bệnh ung thư khác.

Khi nào nó xảy ra?

Pseudoprogression phổ biến nhất trong những tuần đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị bằng liệu pháp miễn dịch, nhưng đã xuất hiện muộn nhất là 12 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Thời gian trung bình để đáp ứng trên các xét nghiệm hình ảnh (khi khối u bắt đầu giảm kích thước trên phim chụp cắt lớp) là 6 tháng.

Chẩn đoán

Trước khi bắt đầu liệu pháp miễn dịch, rất khó để biết liệu có thể xuất hiện giả phạm hay không. Mặc dù có những xét nghiệm có một số giá trị trong việc dự đoán ai có thể đáp ứng với những loại thuốc này (chẳng hạn như mức độ PD-L1 (biểu hiện), gánh nặng đột biến khối u, tế bào lympho thâm nhiễm khối u, v.v.), những xét nghiệm này không liên quan đến sự hiện diện của không có giả phạm cho đến nay.

Do đó, thường không phải cho đến khi sự gia tăng kích thước khối u được nhìn thấy trên phim chụp cắt lớp thì mới có thể nghi ngờ chẩn đoán là giả vi phạm. Khi đó, điều quan trọng là cố gắng phân biệt khối u giả với sự tiến triển thực sự của khối u; một quá trình vẫn còn nhiều thách thức mặc dù đã phát triển các tiêu chí đáp ứng liên quan đến miễn dịch.

Kiểm tra hình ảnh

Người ta cho rằng vì chụp PET là một "xét nghiệm chức năng" (chúng phát hiện hoạt động trao đổi chất của khối u) thay vì xét nghiệm "cấu trúc" (chẳng hạn như CT hoặc MRI), chụp PET có thể giúp phân biệt bệnh giả với tiến triển thực sự. Thật không may, sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch vào và xung quanh khối u có thể dẫn đến tăng hoạt động trao đổi chất và kết quả chụp PET có thể bắt chước sự tiến triển thực sự của khối u.

Trong một số trường hợp, những thay đổi trên các xét nghiệm hình ảnh có thể cho thấy có nhiều khả năng tiến triển thực sự. Di căn mới ở các cơ quan mà trước đây chưa có di căn (ví dụ, trong não, xương hoặc các cơ quan khác), làm tăng cơ hội thay đổi thể hiện sự tiến triển thực sự. Điều đó nói lên rằng, sự xuất hiện của các di căn nhỏ có thể là do các tế bào miễn dịch tụ tập xung quanh vị trí di căn đã có trước khi bắt đầu điều trị, nhưng vẫn còn quá nhỏ để có thể phát hiện bằng các xét nghiệm hình ảnh.

Kết quả sinh thiết mô

Sinh thiết một khối u được thực hiện trong quá trình giả mạo có thể cho thấy sự xâm nhập của các tế bào lympho vào khối u. Điều đó nói rằng, sinh thiết là xâm lấn và đôi khi rất khó thực hiện tùy thuộc vào vị trí của khối u.

Triệu chứng lâm sàng

Một biến số rất quan trọng khi cố gắng phân biệt giữa tiến triển giả và tiến triển thực sự là các triệu chứng của bệnh nhân. Nếu một người có các xét nghiệm hình ảnh cho thấy sự gia tăng kích thước của khối u nhưng ổn định hoặc đang cải thiện, thì đó có nhiều khả năng là u giả. Ngược lại, nếu một khối u đang tăng lên và một người có các triệu chứng xấu đi, các triệu chứng mới hoặc suy giảm sức khỏe chung, thì đó có nhiều khả năng là một bệnh tiến triển thực sự.

Xác nhận Pseudoprogression

Nếu nghi ngờ vi phạm giả, các lần quét theo dõi thường được thực hiện nhưng không có hướng dẫn chung về tần suất của các lần quét này. Một số bác sĩ khuyên bạn nên quét trong bốn tuần hoặc tám tuần, nhưng có thể lâu hơn thời gian này trước khi biết liệu sự gia tăng gánh nặng khối u là do tiến triển giả hay tiến triển thực sự.

DNA khối u tuần hoàn (ctDNA)

Trong tương lai, DNA khối u lưu hành được phát hiện trong các mẫu máu (mẫu sinh thiết lỏng) có thể hữu ích trong việc phân biệt bệnh tiến triển giả với sự tiến triển thực sự, ít nhất là với một số bệnh ung thư.

Một nghiên cứu năm 2018 được xuất bản trong JAMA Oncology phát hiện ra rằng đo ctDNA có thể phân biệt đáng tin cậy tiến triển giả với tiến triển thực sự ở những người bị u ác tính di căn được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát. Với sự tiến triển giả, dự kiến ​​lượng DNA khối u lưu thông (các đoạn DNA từ khối u trong dòng máu) sẽ giảm xuống, trong khi nó sẽ tăng lên trong quá trình tiến triển thực sự (nếu khối u thực sự phát triển và xấu đi). Nghiên cứu cho thấy ctDNA rất nhạy cảm (90%) trong đó rất ít người có tiến triển thực sự có cấu hình ctDNA thuận lợi. Tương tự như vậy, ctDNA được cho là rất nhạy cảm (100%) ở chỗ tất cả những người mắc chứng vi phạm giả đều có cấu hình ctDNA thuận lợi.

Đo ctDNA chỉ có thể áp dụng cho những người có đột biến khối u có thể được xác định (70% trong số những người bị u ác tính), và không chắc (dù sao vào thời điểm này) là một phương pháp tốt để đánh giá giả phạm ở những người có khối u không có đột biến xác định được.

Chẩn đoán phân biệt

Nếu thấy tiến triển trên các nghiên cứu hình ảnh, điều quan trọng là phải cố gắng phân biệt xem đó là do tiến triển thực sự, quá phát, tác dụng phụ của thuốc điều trị miễn dịch hay giả bệnh. Tại thời điểm hiện tại, không có xét nghiệm máu hoặc các dấu hiệu trên phim chụp ảnh hữu ích trong việc phân biệt những điều này. Chẩn đoán phân biệt với giả phạm bao gồm:

• Tiến trình thực sự: Một tiến triển thực sự có nghĩa là một khối u đang tiếp tục phát triển mặc dù đã sử dụng liệu pháp miễn dịch, với sự phát triển tương tự như những gì dự kiến ​​nếu không được điều trị.
• Vi phạm: Ở một số ít người được sử dụng thuốc ức chế trạm kiểm soát, khối u có thể phát triển nhanh hơn hơn dự kiến ​​nếu không có điều trị. Tăng sản không có một định nghĩa được chấp nhận rộng rãi, nhưng các biện pháp đã được sử dụng trong các nghiên cứu bao gồm thời gian điều trị thất bại dưới hai tháng, tăng ít nhất 50% gánh nặng khối u so với trước khi điều trị, hoặc hơn tăng hơn hai lần trong tốc độ hoặc tỷ lệ tiến triển.
• Bệnh phổi kẽ: Liệu pháp miễn dịch đôi khi có thể gây ra bệnh phổi kẽ, một tác dụng phụ. Lúc đầu, các phát hiện có thể khó phân biệt với khối u phổi (hoặc di căn phổi) đang phát triển.

Quyết định

Không có hướng dẫn cụ thể về cách tiếp cận giả phạm có thể xảy ra, nhưng thay vào đó, những thay đổi về hình ảnh, triệu chứng lâm sàng và các phát hiện khác cần được cân nhắc cho từng người. Mặc dù trước đây, việc không có phản ứng kịp thời với điều trị thường dẫn đến kết luận rằng một phương pháp điều trị không hiệu quả, điều quan trọng là các loại thuốc điều trị miễn dịch không ngăn chặn một phương pháp điều trị có thể trở nên hiệu quả; đôi khi với những đáp ứng hiếm thấy trước đây trong điều trị ung thư giai đoạn muộn.

Quản lý / Điều trị

Việc quản lý một khối u (hoặc di căn) có vẻ đang tăng kích thước trên các nghiên cứu hình ảnh phụ thuộc vào đánh giá lâm sàng cẩn thận và cần được cá nhân hóa cho từng người.

Nếu nghi ngờ vi phạm giả nhưng bệnh nhân ổn định, liệu pháp miễn dịch thường được tiếp tục nhưng với các xét nghiệm hình ảnh theo dõi cẩn thận. Hiện tại không có một quy trình cụ thể nào, nhưng nhiều bác sĩ sẽ kiểm tra các bản quét sau bốn tuần đến tám tuần. Điều đó nói lên rằng, trong một số trường hợp không thấy đáp ứng với điều trị trong vòng 12 tuần với bệnh giả vi phạm.

Tiên lượng

Những người có tiến triển giả chắc chắn làm tốt hơn những người có tiến triển thực sự, nhưng nhiều người băn khoăn về kết quả của những người bị giả khi so sánh với những người phản ứng ngay với những loại thuốc này. Nhìn chung, những người có hành vi giả mạo có xu hướng có kết quả tương tự như những người không mắc chứng vi phạm giả.

Một nghiên cứu năm 2016 xem xét những người mắc các bệnh ung thư tiến triển khác nhau bao gồm khối u ác tính, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư vú được điều trị bằng chất ức chế trạm kiểm soát cho thấy rằng giả phạm tương đối hiếm gặp, nhưng cho thấy khả năng cao là mọi người sẽ sống sót hơn một năm.

Đương đầu

Trong khi các phương pháp điều trị ung thư giai đoạn cuối như ung thư phổi và u ác tính đã được cải thiện rất nhiều trong những năm gần đây, chúng cũng mang lại cho họ nỗi lo chờ đợi. Thông thường, xét nghiệm ban đầu cho những bệnh ung thư này bao gồm giải trình tự thế hệ tiếp theo, xét nghiệm có thể không trả lại kết quả trong hai đến bốn tuần. Thời gian chờ đợi này tuy lâu nhưng rất quan trọng để có thể điều trị đúng bệnh. Ví dụ, những người bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến gen và thay đổi bộ gen khác trong khối u của họ thường được phục vụ tốt hơn với các liệu pháp nhắm mục tiêu và liệu pháp miễn dịch có thể gây hại nhiều hơn lợi.

Theo một cách khác, việc chờ đợi xem sự gia tăng kích thước của một khối u trên phim chụp cắt lớp có phải là giả phạm hay không có thể khiến trái tim đau lòng, vì mọi người tự hỏi liệu phương pháp điều trị họ đang nhận có tác dụng gì không. Đã quen với sự lo lắng liên quan đến việc chờ đợi kết quả quét (scanxiety), điều này có thể là một thách thức.

Không phải là một giải pháp đơn giản cho sự lo lắng, nhưng kết nối với những người khác, đặc biệt là những người đã phải đối mặt với một trò chơi chờ đợi tương tự có thể là vô giá. Một số người có thể có các nhóm hỗ trợ trong cộng đồng của họ, nhưng cộng đồng hỗ trợ ung thư trực tuyến cho phép mọi người liên lạc với những người khác đang đối mặt với hành trình tương tự 24/7.

Đối với bạn bè và gia đình, sự lo lắng cũng có thể rất dữ dội, và bạn có thể thấy mình đang cố gắng giáo dục những người thân yêu về lý do tại sao chờ đợi là quan trọng. Hy vọng rằng, khi những liệu pháp mới hơn này được công chúng biết đến nhiều hơn, quan điểm lịch sử - rằng liệu pháp điều trị nên được bắt đầu ngay lập tức và nếu một phương pháp điều trị không hiệu quả ngay lập tức thì nó nên được dừng lại - sẽ được thay thế bằng sự hiểu biết về lý do tại sao điều này hiện đã thay đổi.