NộI Dung
- Làm thế nào để ngăn chặn HIV phát triển vắc xin
- Các rào cản để vượt qua
- Kích thích các kháng thể trung hòa trên diện rộng
- Khôi phục tính toàn vẹn miễn dịch
- Kicking và giết chết HIV tiềm ẩn
Theo một số cách, đó là một đánh giá công bằng, vì chúng tôi vẫn chưa thấy một ứng cử viên vắc xin khả thi. Mặt khác, trên thực tế, các nhà khoa học đã đạt được những bước tiến to lớn trong những năm gần đây, có được cái nhìn sâu sắc hơn về các động lực phức tạp của nhiễm HIV và phản ứng của cơ thể đối với sự lây nhiễm đó. Vì vậy, những tiến bộ này gây xôn xao đến mức một số người tin rằng một loại vắc-xin có thể khả dụng trong vòng 15 năm tới (trong số đó có người đoạt giải Nobel và người đồng phát hiện ra HIV Françoise Barré-Sinoussi).
Liệu một loại vắc-xin như vậy sẽ có giá cả phải chăng, an toàn và dễ sử dụng và phân phối cho người dân trên toàn thế giới vẫn còn phải xem xét. Nhưng những gì chúng tôi biết chắc chắn là một số rào cản chính sẽ cần phải được giải quyết nếu bất kỳ ứng cử viên nào như vậy vượt qua giai đoạn bằng chứng về khái niệm.
Làm thế nào để ngăn chặn HIV phát triển vắc xin
Từ quan điểm cơ bản nhất, nỗ lực phát triển vắc-xin HIV đã bị cản trở bởi sự đa dạng di truyền của chính vi rút. Chu kỳ nhân lên của HIV không chỉ nhanh (hơn 24 giờ một chút) mà còn dễ xảy ra sai sót thường xuyên, tạo ra các bản sao đột biến của chính nó và tái tổ hợp thành các chủng mới khi vi rút được truyền từ người sang người. Việc phát triển một loại vắc xin duy nhất có thể tiêu diệt hơn 60 chủng vi rút thống trị cũng như vô số chủng tái tổ hợp - và ở cấp độ toàn cầu - càng trở nên khó khăn hơn khi vắc xin thông thường chỉ có thể bảo vệ chống lại một số chủng vi rút hạn chế.
Thứ hai, chống lại HIV đòi hỏi một phản ứng mạnh mẽ từ hệ thống miễn dịch, và điều này lại xảy ra khi hệ thống bị lỗi. Theo truyền thống, các tế bào bạch cầu chuyên biệt được gọi là tế bào T CD4 bắt đầu phản ứng bằng cách truyền tín hiệu cho các tế bào sát thủ đến vị trí nhiễm trùng. Trớ trêu thay, đây lại là những tế bào mà HIV nhắm đến để lây nhiễm. Bằng cách làm như vậy, HIV làm suy yếu khả năng tự bảo vệ của cơ thể khi quần thể CD4 bị cạn kiệt một cách có hệ thống, dẫn đến việc phá vỡ hệ thống phòng thủ cuối cùng được gọi là suy kiệt miễn dịch.
Cuối cùng, việc tiêu diệt HIV bị cản trở bởi khả năng ẩn náu của vi rút khỏi hệ thống phòng thủ miễn dịch của cơ thể. Ngay sau khi lây nhiễm, trong khi các HIV khác lưu hành tự do trong máu, một tập hợp con của vi rút (được gọi là provirus) tự nhúng mình vào các khu bảo tồn tế bào ẩn (được gọi là các ổ chứa tiềm ẩn). Khi ở bên trong các tế bào này, HIV sẽ được che chắn để không bị phát hiện.
Thay vì lây nhiễm và giết chết tế bào vật chủ, HIV tiềm ẩn phân chia bên cạnh vật chủ với vật chất di truyền còn nguyên vẹn. Điều này có nghĩa là ngay cả khi HIV lưu hành tự do bị tiêu diệt, thì HIV "ẩn" vẫn có khả năng phản ứng và bắt đầu lây nhiễm một lần nữa.
Các rào cản để vượt qua
Rõ ràng trong những năm gần đây, việc vượt qua những trở ngại này sẽ đòi hỏi một chiến lược đa hướng và một cách tiếp cận đơn lẻ sẽ không thể đạt được các mục tiêu cần thiết để phát triển vắc-xin tiệt trùng.
Do đó, các thành phần chính của chiến lược này sẽ phải giải quyết:
- Cách để vô hiệu hóa vô số chủng HIV di truyền
- Các cách tạo ra phản ứng miễn dịch thích hợp cần thiết để bảo vệ
- Cách duy trì tính toàn vẹn của hệ thống miễn dịch
- Cách xóa và diệt vi rút tiềm ẩn
Tiến bộ đang được thực hiện trên nhiều chiến lược được đề xuất này, với các mức độ hiệu quả và thành công khác nhau, và có thể được định nghĩa một cách đại khái như sau:
Kích thích các kháng thể trung hòa trên diện rộng
Trong số những người sống chung với HIV, có một nhóm nhỏ những người được gọi là người kiểm soát ưu tú (EC), những người dường như có sức đề kháng tự nhiên đối với HIV. Trong những năm gần đây, các nhà khoa học đã bắt đầu xác định các đột biến di truyền cụ thể mà họ tin rằng tạo ra phản ứng bảo vệ tự nhiên này. Trong số đó có một tập hợp con của các protein phòng thủ chuyên biệt được gọi là kháng thể trung hòa rộng rãi (hoặc bNAbs).
Các kháng thể bảo vệ cơ thể chống lại một tác nhân gây bệnh cụ thể (mầm bệnh). Hầu hết là các kháng thể không trung hòa trên diện rộng, có nghĩa là chúng chỉ tiêu diệt một hoặc một số loại mầm bệnh.
Một số bNAb được phát hiện gần đây có khả năng tiêu diệt một loạt các biến thể HIV - lên đến 95% trong một số trường hợp - do đó hạn chế khả năng lây nhiễm và lây lan của vi rút.
Cho đến nay, các nhà khoa học vẫn chưa xác định được phương tiện hiệu quả để tạo ra phản ứng bNAb ở các mức mà nó có thể được coi là bảo vệ và phản ứng như vậy có thể sẽ mất vài tháng hoặc thậm chí nhiều năm để phát triển. Vấn đề phức tạp hơn nữa là thực tế là chúng ta vẫn chưa biết liệu sự kích thích của các bNAb này có thể gây hại hay không - liệu chúng có thể hoạt động chống lại chính các tế bào của cơ thể và phủ nhận bất kỳ lợi ích điều trị nào có thể gặt hái được hay không.
Như đã nói, người ta đang tập trung rất nhiều vào việc cấy trực tiếp bNAb vào những người đã nhiễm HIV. Một bNAb như vậy, được gọi là 3BNC117, xuất hiện không chỉ để ngăn chặn sự lây nhiễm của các tế bào mới mà còn để loại bỏ các tế bào nhiễm HIV. Cách tiếp cận như vậy một ngày nào đó có thể cho phép một phương pháp điều trị thay thế hoặc bổ sung cho những người đã bị nhiễm vi rút.
Khôi phục tính toàn vẹn miễn dịch
Ngay cả khi các nhà khoa học có thể gây ra hiệu quả sản xuất bnAbs, nó có thể sẽ đòi hỏi một phản ứng miễn dịch mạnh mẽ. Đây được coi là một thách thức lớn vì bản thân HIV gây ra suy giảm miễn dịch bằng cách chủ động giết chết các tế bào T CD4 "trợ giúp".
Hơn nữa, khả năng chống lại HIV của cơ thể với cái gọi là tế bào T CD8 "sát thủ" dần dần suy yếu theo thời gian khi cơ thể trải qua giai đoạn được gọi là suy kiệt miễn dịch. Trong quá trình nhiễm trùng mãn tính, hệ thống miễn dịch sẽ liên tục tự điều chỉnh để đảm bảo rằng nó không bị kích thích quá mức (gây ra bệnh tự miễn dịch) hoặc không bị kích thích (cho phép mầm bệnh lây lan mà không bị cản trở).
Đặc biệt khi nhiễm HIV lâu dài, tình trạng không được kích hoạt có thể dẫn đến việc các tế bào CD4 bị xóa sổ dần dần và cơ thể trở nên kém khả năng xác định mầm bệnh (tình trạng tương tự như ở bệnh nhân ung thư). Khi điều này xảy ra, hệ thống miễn dịch vô tình "hãm phanh" phản ứng thích hợp, khiến nó ngày càng kém khả năng tự vệ.
Các nhà khoa học tại Đại học Emory đã bắt đầu khám phá việc sử dụng các kháng thể nhân bản được gọi là ipilimumab, có thể "giải phóng phanh" và phục hồi sản xuất tế bào T CD8.
Một trong những phần nghiên cứu được đón nhận nhiệt tình hơn, hiện đang trong các thử nghiệm linh trưởng, liên quan đến việc sử dụng "lớp vỏ" bị khuyết tật của một loại virus herpes phổ biến được gọi là CMV để chèn các đoạn không gây bệnh của SIV (phiên bản linh trưởng của HIV) . Khi các đối tượng được cấy CMV đã biến đổi gen, cơ thể phản ứng với sự lây nhiễm "mô phỏng" bằng cách tăng tốc sản xuất tế bào T CD8 để chống lại thứ mà họ tin là SIV.
Điều làm cho mô hình CMV trở nên đặc biệt hấp dẫn là thực tế là vi rút herpes không bị đào thải khỏi cơ thể, giống như vi rút cảm lạnh, nhưng vẫn tiếp tục nhân lên. Vẫn chưa xác định được điều này có mang lại khả năng bảo vệ miễn dịch lâu dài hay không, nhưng nó cung cấp một bằng chứng thuyết phục về khái niệm.
Kicking và giết chết HIV tiềm ẩn
Một trong những trở ngại lớn nhất đối với việc phát triển vắc-xin HIV là tốc độ mà vi-rút có thể tạo ra các ổ chứa tiềm ẩn để tránh bị phát hiện miễn dịch. Người ta tin rằng điều này có thể xảy ra nhanh nhất là bốn giờ trong trường hợp lây truyền qua đường tình dục qua đường hậu môn - di chuyển nhanh chóng từ vị trí nhiễm trùng đến các hạch bạch huyết - lên đến bốn ngày đối với các loại lây truyền qua đường tình dục hoặc không qua đường tình dục.
Cho đến nay, chúng tôi không hoàn toàn chắc chắn về mức độ rộng lớn hay rộng rãi của các ổ chứa này cũng như khả năng gây ra sự bùng phát trở lại của vi rút (tức là vi rút quay trở lại) ở những người được cho là đã sạch bệnh.
Một số khía cạnh tích cực nhất của nghiên cứu liên quan đến cái gọi là chiến lược "kick-kill", sử dụng các tác nhân kích thích có thể "tống cổ" HIV tiềm ẩn ra khỏi nơi ẩn náu, do đó cho phép tác nhân thứ cấp hoặc chiến lược "tiêu diệt" virus mới tiếp xúc.
Về vấn đề này, các nhà khoa học đã có một số thành công khi sử dụng các loại thuốc được gọi là chất ức chế HDAC, vốn được sử dụng truyền thống để điều trị chứng động kinh và rối loạn tâm trạng. Trong khi các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các loại thuốc HDAC mới hơn có khả năng "đánh thức" một loại virus đang ngủ yên, nhưng chưa loại thuốc nào có thể làm sạch các ổ chứa hoặc thậm chí giảm kích thước của chúng. Hy vọng hiện đang được đặt lên trên việc sử dụng kết hợp HDAC và các chất gây nghiện mới khác (bao gồm PEP005, được sử dụng để điều trị một loại ung thư da liên quan đến ánh nắng mặt trời).
Tuy nhiên, vấn đề hơn là thực tế là các chất ức chế HDAC có thể gây độc và ức chế các phản ứng miễn dịch. Kết quả là, các nhà khoa học cũng đang xem xét một nhóm thuốc, được gọi là chất chủ vận TLA, có vẻ như có thể thúc đẩy phản ứng miễn dịch thay vì "làm chói tai" vi rút ra khỏi nơi ẩn náu. Các nghiên cứu về linh trưởng ban đầu đã có nhiều hứa hẹn, không chỉ làm giảm lượng chứa tiềm ẩn có thể đo lường được mà còn tăng đáng kể khả năng hoạt hóa tế bào "sát thủ" CD8.