NộI Dung
- Định nghĩa và Khái niệm cơ bản
- Vai trò của tạo mạch trong sự phát triển của ung thư
- Quá trình hình thành mạch
- Quy định hình thành mạch
- Các loại hình thành mạch
- Tạo mạch và điều trị ung thư
- Thuốc ức chế tạo mạch
- Chế độ ăn kiêng kháng sinh
Sự hình thành mạch liên quan đến sự nảy mầm hoặc tách ra của các mạch mới từ các mạch máu đã có mặt (hệ mạch hiện có), ngược lại với thuật ngữ sinh mạch có nghĩa là "nguồn gốc" của các mạch máu mới. Do tầm quan trọng của nó, quá trình hình thành mạch được điều chỉnh cẩn thận bởi cả hai chất kích thích và ức chế quá trình này.
Định nghĩa và Khái niệm cơ bản
Thuật ngữ tạo mạch có nguồn gốc từ các từ gốc angio, có nghĩa là máu, và nguồn gốc, có nghĩa là sự hình thành. Thuật ngữ sinh mạch bạch huyết đề cập đến sự hình thành của cả mạch máu mới và mạch bạch huyết.
Lịch sử
Khái niệm hình thành mạch lần đầu tiên được đưa ra giả thuyết cách đây vài thế kỷ, nhưng sự phụ thuộc của sự phát triển khối u vào quá trình hình thành mạch vẫn chưa được hiểu rõ cho đến đầu những năm 1970 khi Judah Folkman nghi ngờ rằng việc ngăn chặn sự hình thành mạch máu mới trong các bệnh ung thư nhỏ có thể ngăn chặn sự phát triển của chúng. Thuốc đầu tiên để ức chế sự hình thành mạch đã được phê duyệt vào năm 2004.
Hình thành mạch tốt so với xấu (Bình thường so với Bất thường)
Tạo mạch có thể là một quá trình bình thường và khỏe mạnh của cơ thể khi cần có các mạch máu mới. Nó xảy ra như một phần của quá trình phát triển ở trẻ em, khi niêm mạc tử cung bong ra mỗi tháng ở phụ nữ có kinh nguyệt và khi cần có các mạch máu mới trong quá trình chữa lành vết thương. Các nhà nghiên cứu thực sự đang tìm cách để tăng cường hình thành mạch trong bối cảnh tổn thương mô, chẳng hạn như sau một cơn đau tim.
Tuy nhiên, cũng như nhiều quá trình trong cơ thể, có một sự cân bằng mong manh. Với bệnh ung thư, sự hình thành các mạch máu mới (tạo mạch) là điều cho phép các khối u phát triển.
Tạo mạch có nghĩa về cơ bản giống như tân mạch, mặc dù tân mạch liên quan đến bất kỳ loại mạch máu nào (động mạch, tĩnh mạch, mao mạch, mạch bạch huyết).
Sự hình thành mạch so với sự hình thành mạch máu
Có một số thuật ngữ mô tả sự phát triển của các mạch máu với một số khác biệt quan trọng. Angiogenesis đề cập đến việc sử dụng có từ trước mạch máu. Ngược lại, tạo mạch liên quan đến de novo (bản gốc) hình thành các mạch máu trong phôi. Các mạch máu de novo này phát sinh từ các tế bào chưa trưởng thành được gọi là nguyên bào mạch, chúng biệt hóa (trở nên trưởng thành hơn) thành các tế bào nội mô. (Tuy nhiên, có một số nghiên cứu cho thấy rằng sự sinh mạch có thể đóng một vai trò trong một số bệnh ung thư.)
Vai trò của tạo mạch trong sự phát triển của ung thư
Sự hình thành mạch được quan tâm trong ung thư vì ung thư đòi hỏi sự hình thành của các mạch máu mới để phát triển và di căn. Để ung thư phát triển lớn hơn khoảng 1 mm (khoảng 1 mm), quá trình hình thành mạch cần phải diễn ra. Ung thư làm điều này bằng cách tiết ra các chất kích thích hình thành mạch, và do đó, sự phát triển của ung thư.
Vai trò trong di căn (lây lan)
Ngoài việc là một quá trình cần thiết để ung thư phát triển và xâm lấn các mô lân cận, quá trình hình thành mạch là cần thiết để xảy ra di căn. Để các tế bào ung thư có thể di chuyển và thiết lập một ngôi nhà mới ở một nơi nào đó ngoài nguồn gốc của chúng, các tế bào này cần đưa các mạch máu mới vào để hỗ trợ sự phát triển của chúng tại các vị trí mới.
Quá trình hình thành mạch
Quá trình hình thành mạch bao gồm một số bước liên quan đến các tế bào nội mô (các tế bào lót các mạch). Bao gồm các:
- Khởi đầu: Quá trình hình thành mạch phải được kích hoạt bởi một số tín hiệu (trước đó, người ta cho rằng các mạch máu phải giãn ra và dễ thấm hơn)
- Nảy mầm và phát triển (sinh sôi nảy nở)
- Di cư
- Hình thành ống
- Khác biệt hóa (trưởng thành)
Ung thư cũng tuyển dụng các tế bào được gọi là pericyte quan trọng trong việc cung cấp hỗ trợ cho các mạch máu mới.
Toàn bộ quá trình được điều chỉnh cẩn thận bởi các protein có thể tạo ra sự cân bằng theo cả hai cách; hoặc kích hoạt hoặc ức chế sự hình thành mạch. Ở mỗi bước này, vi môi trường khối u, hoặc mô bình thường bao quanh khối u, đóng một vai trò quan trọng.
Khi nó xảy ra
Thông thường, quá trình hình thành mạch có thể được coi là "tắt". Khi các mạch máu mới cần thiết để phục hồi vết thương hoặc sau kỳ kinh nguyệt, quá trình này có thể được "bật lại", nhưng thường là đối với rất khoảng thời gian ngắn. Tuy nhiên, ngay cả khi quá trình hình thành mạch được "bật", nó vẫn được điều chỉnh cẩn thận bởi các tín hiệu trong môi trường xung quanh.
Người ta cho rằng tình trạng thiếu oxy (thiếu oxy) trong khối u sẽ kích thích hình thành mạch. Điều này xảy ra khi tỷ lệ diện tích bề mặt trên thể tích của khối u quá thấp để chỉ khuếch tán có thể "nuôi" khối u. Để đối phó với tình trạng thiếu oxy, các tế bào ung thư gửi thông điệp hoặc "tín hiệu" đến các mạch máu gần đó để kích thích các mạch này phát triển các phần mở rộng mới cung cấp cho khối u.
Đây là một ví dụ về tầm quan trọng của môi trường vi mô khối u, vì tế bào ung thư thực sự "tuyển dụng" các tế bào bình thường trong vùng lân cận của chúng để hỗ trợ sự phát triển của chúng.
(Các chi tiết của tín hiệu này nằm ngoài phạm vi của bài viết này, nhưng người ta cho rằng tình trạng thiếu oxy trong tế bào ung thư dẫn đến việc tạo ra yếu tố cảm ứng thiếu oxy. Yếu tố này làm tăng biểu hiện của gen (dẫn đến sản xuất các protein được mã hóa do gen), dẫn đến hình thành mạch. Một trong những gen này là VEGF.)
Nó xảy ra như thế nào
Để phản ứng với tình trạng thiếu oxy, tế bào ung thư có thể tự tiết ra tín hiệu hoặc tác động đến các tế bào khác để tiết ra tín hiệu. Ví dụ về một trong những sứ giả này là VEGF hoặc yếu tố tăng trưởng biểu mô mạch máu. Đến lượt mình, VEGF liên kết với các thụ thể VEGF trên các tế bào nội mô bình thường (tế bào lót mạch máu) báo hiệu chúng phát triển (và tăng khả năng sống sót của chúng). Tuy nhiên, với bệnh ung thư, quá trình hình thành mạch đòi hỏi cả yếu tố hoạt hóa và ức chế các yếu tố ức chế.
Quy định hình thành mạch
Chúng tôi đã sử dụng ví dụ về VEGF ở trên, nhưng thực tế có hàng chục loại protein vừa kích hoạt vừa ức chế hình thành mạch. Mặc dù sự gia tăng hoạt động của các yếu tố kích hoạt là rất quan trọng, nhưng người ta cho rằng chỉ kích hoạt thôi là không đủ để quá trình hình thành mạch xảy ra trong ung thư. Các yếu tố ức chế sự phát triển của mạch máu cũng phải thể hiện ít hoạt động hơn so với các yếu tố khác.
Các yếu tố kích hoạt và kích hoạt
Có một số protein khác nhau có thể kích thích (kích hoạt sự hình thành mạch) thông qua các con đường tín hiệu khác nhau. Một số trong số này bao gồm
- Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF): VEGF được "biểu hiện" trong khoảng 50% các bệnh ung thư
- Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF)
- Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF)
- Yếu tố tăng trưởng chuyển
- Yếu tố hoại tử khối u (TNF)
- Yếu tố tăng trưởng biểu bì
- Yếu tố tăng trưởng tế bào gan
- Yếu tố kích thích thuộc địa bạch cầu hạt
- Yếu tố tăng trưởng nhau thai
- Interleukin-8
- Các chất khác bao gồm các cytokine khác, các enzym phá vỡ mạch máu, v.v.
Các yếu tố hoạt hóa thường kết hợp với nhau trong quá trình phát triển khối u. Ví dụ, các tế bào nội mô được hoạt hóa bởi VEGF có thể tiết ra yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu. Đến lượt mình, PDGF liên kết với các thụ thể trên pericytes (các tế bào hỗ trợ đã nêu ở trên). Sự liên kết này khiến các pericytes tiết ra nhiều VEGF hơn, do đó tăng cường quá trình này.
Ức chế và chất ức chế tạo mạch
Ngoài ra còn có một số chất đóng vai trò ức chế để ngăn chặn hoặc ngăn chặn quá trình hình thành mạch. Một số trong số này bao gồm:
- Angiostatin
- Endostatin
- Interferon
- Yếu tố tiểu cầu 4
- Protein Thrombospondin-1 (protein này dường như ức chế sự phát triển và di chuyển của các tế bào nội mô và kích hoạt các enzym gây chết tế bào)
- Prolactin
- Interleukin-12
Như đã lưu ý, quá trình hình thành mạch trong ung thư đòi hỏi cả sự hoạt hóa và giảm ức chế các yếu tố tạo mạch. Một ví dụ về cách điều này xảy ra là khi có đột biến TP53 (đột biến được tìm thấy trong khoảng một nửa số ca ung thư). Gen p53 mã hóa một protein (protein khối u 53) bảo vệ chống lại sự phát triển của ung thư. Khi protein bất thường (được tạo ra bởi một gen đột biến), một trong những tác động là giảm sản xuất thrombospondin-1, một yếu tố ức chế.
Quy định hình thành mạch và di căn
Việc điều chỉnh (cân bằng các yếu tố kích hoạt và ức chế) hình thành mạch có thể giúp giải thích tại sao ung thư có nhiều khả năng di căn đến một số mô (như xương, gan hoặc phổi) hơn những mô khác. Một số mô tạo ra nhiều yếu tố ức chế hơn những mô khác.
Các loại hình thành mạch
Có hai loại hình thành mạch chính (cũng có những loại ít phổ biến hơn không được thảo luận ở đây):
- Hình thành mạch nảy mầm: Hình thành mạch nẩy mầm là hình thức hình thành mạch được hiểu rõ nhất và mô tả cách các mạch máu mới về cơ bản mọc ra từ các mạch hiện có, giống như sự phát triển của cành cây khi cây tăng kích thước.
- Sự hình thành mạch chia tách: Còn được gọi là hình thành mạch nội tiếp xúc, sự hình thành mạch phân tách được mô tả lần đầu tiên vào năm 1986
Điều quan trọng cần lưu ý là khi quá trình hình thành mạch được kích hoạt bởi tình trạng thiếu oxy (như trong ung thư), các mạch máu được tạo ra không "bình thường" mà là bất thường về cấu trúc, do đó chúng được phân bố không đồng đều trong một khối u, và thậm chí sau đó, lưu lượng máu có thể không đồng đều và không nhất quán.
Tạo mạch và điều trị ung thư
Giải quyết sự hình thành mạch có thể đóng một vai trò trong điều trị thông qua việc sử dụng các chất ức chế hình thành mạch, nhưng điều quan trọng cần lưu ý là quá trình hình thành mạch cũng có thể ảnh hưởng đến các phương pháp điều trị khác. Ví dụ, sự hình thành các mạch máu mới (vì chúng khác với các mạch máu bình thường) có thể cản trở khả năng tiếp cận khối u của các loại thuốc hóa trị.
Thuốc ức chế tạo mạch
Thuốc ức chế tạo mạch (thuốc chống tạo mạch) là loại thuốc ngăn chặn khả năng hình thành mạch máu mới của khối u, do đó, phát triển và lan rộng. Những loại thuốc này có thể can thiệp vào quá trình hình thành mạch ở một số điểm khác nhau. Một số loại thuốc này ức chế sự hình thành mạch bằng cách liên kết trực tiếp với VEGF (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) để nó không thể gửi tín hiệu kích thích quá trình này nữa. Các loại thuốc khác hoạt động ở những nơi khác nhau trong quá trình này. Vì chúng nhắm mục tiêu cụ thể vào các con đường liên quan đến sự phát triển của ung thư, chúng được gọi là liệu pháp nhắm mục tiêu.
Không giống như nhiều loại thuốc điều trị ung thư, những loại thuốc này đôi khi có thể hoạt động trên các loại ung thư khác nhau. Ngoài ra, có thể có ít mối quan tâm hơn về sự phát triển kháng thuốc như hiện nay với rất nhiều phương pháp điều trị. Điều đó nói rằng, các tế bào bình thường gần một khối u (vi môi trường khối u) có thể can thiệp vào tác dụng của chúng bằng cách tạo ra các protein cho phép quá trình hình thành mạch tiếp tục và người ta cho rằng sự can thiệp này ít nhất có thể chịu trách nhiệm một phần cho hiệu quả thấp hơn của thuốc ở người so với những gì đã được nhìn thấy trong phòng thí nghiệm.
Một số loại thuốc và bệnh ung thư hiện có sẵn mà chúng đôi khi được sử dụng bao gồm:
- Affinitor hoặc Zortress (everolimus): Ung thư vú di căn, khối u thần kinh nội tiết (của tuyến tụy hoặc PNET), ung thư thận, u tế bào hình sao khổng lồ dưới lớp đệm (một khối u não lành tính)
- Avastin (bevacizumab): Ung thư phổi, ung thư thận và ung thư đại trực tràng.
- Caprelsa (vandetanib): Ung thư tuyến giáp (tủy)
- Cometriq (cabozantinib): Ung thư thận, ung thư tuyến giáp thể tủy
- Cyramza (ramucirumab): Ung thư dạ dày, ung thư đại trực tràng, ung thư phổi
- Inlyta (axitinib): Ung thư thận
- Lenvima (lenvatinib mesylate)
- Nexavar (sorafenib): Ung thư thận, ung thư gan, ung thư tuyến giáp
- Revlimid (lenalidomide): Đa u tủy, u lympho tế bào lớp vỏ
- Stivarga (regorafenib): Khối u mô đệm đường tiêu hóa, ung thư đại trực tràng
- Sutent (sunitinib): Ung thư thận, khối u thần kinh nội tiết của tuyến tụy, khối u mô đệm đường tiêu hóa
- Synovir hoặc Thalomid (thalidomide): Đa u tủy
- Votrient (pazopanib): Sarcoma mô mềm, ung thư thận
- Zaltrap (ziv-afibercept): Ung thư đại trực tràng
Tạo mạch kết hợp với các phương pháp điều trị ung thư khác
Thuốc ức chế tạo mạch thường hiệu quả nhất khi kết hợp với các phương pháp điều trị khác như hóa trị. Lý do điều này được thực hiện dễ hiểu hơn bằng cách xem xét cơ chế hoạt động của các chất ức chế tạo mạch. Thuốc ức chế tạo mạch không tiêu diệt tế bào ung thư, mà chỉ hoạt động để ngăn chúng phát triển lớn hơn và lây lan (di căn). Vì vậy, để loại bỏ khối u, cần phải kết hợp các phương pháp điều trị khác với các loại thuốc này.
Phản ứng phụ
Tạo mạch có các tác dụng phụ phổ biến như mệt mỏi, tiêu chảy, vết thương kém lành và suy giáp, nhưng đôi khi cũng có thể dẫn đến các phản ứng phụ nghiêm trọng. Một số trong số này bao gồm:
- Xuất huyết
- Các cục máu đông
- Huyết áp cao
- Suy tim
- Thủng đường tiêu hóa
- Hội chứng bệnh não có thể đảo ngược sau, một tình trạng não có thể dẫn đến đau đầu, lú lẫn, mất thị lực và co giật
Chế độ ăn kiêng kháng sinh
Vai trò của thực phẩm chống tạo mạch (thực phẩm có các thành phần ức chế hình thành mạch) trong điều trị ung thư ở người vẫn chưa được biết rõ, mặc dù nghiên cứu tiền lâm sàng (nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và trên động vật) đã cho thấy rằng chế độ ăn uống có thể đóng một vai trò nào đó.Tuy nhiên, khi nói về chế độ ăn uống, điều quan trọng cần nhấn mạnh là một chế độ ăn uống kháng sinh - ngay cả khi nó được tìm thấy trong tương lai để hỗ trợ điều trị ung thư - không thể thay thế cho các phương pháp điều trị ung thư tiêu chuẩn.
Điều đó nói lên rằng, nhiều loại thực phẩm có thể được phân loại là kháng nguyên sinh là một phần của chế độ ăn uống lành mạnh được hầu hết các bác sĩ ung thư khuyến nghị. Một số loại thực phẩm này bao gồm:
- Các loại rau họ cải: Bông cải xanh, súp lơ trắng, cải xoăn, cải bruxen, củ cải
- Thực phẩm có múi: Cam, chanh, bưởi
- Gia vị: Tỏi, mùi tây, củ nghệ, nhục đậu khấu
- Quả mọng: Quả mâm xôi, quả việt quất, quả mâm xôi, dâu tây
Các nghiên cứu xem xét vai trò của các loại thực phẩm cụ thể đối với sức khỏe và bệnh tật đã được trộn lẫn và đôi khi gây thất vọng, và có vẻ như một chế độ ăn uống nhiều loại thực phẩm có chứa các chất phytochemical khác nhau (hóa chất thực vật) là chìa khóa. Vì lý do này, Viện Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ khuyến nghị nên ăn "cầu vồng" thực phẩm mỗi ngày. Chế độ ăn Địa Trung Hải có liên quan đến việc giảm nguy cơ tử vong nói chung và một nghiên cứu năm 2019 cho thấy chế độ ăn Địa Trung Hải rất giàu thực phẩm kháng sinh.
Thực phẩm có thể giúp chống lại bệnh ung thư phổiTạo mạch trong các tình trạng sức khỏe khác
Sự hình thành mạch đóng một vai trò không chỉ trong ung thư, mà còn trong nhiều tình trạng sức khỏe. Sự hình thành mạch mất điều hòa rất quan trọng trong:
- Xơ vữa động mạch
- Bệnh võng mạc tiểu đường
- Thoái hóa điểm vàng do tuổi tác
- Một số tình trạng tự miễn dịch, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp và bệnh vẩy nến
Cũng giống như các phương pháp điều trị để ngăn chặn hoặc giảm sự hình thành mạch đã được phát hiện có hiệu quả trong điều trị một số bệnh ung thư và có thể giúp chữa một số bệnh về mắt và tình trạng tự miễn dịch, việc tìm cách kích thích sự hình thành mạch có thể hữu ích trong bệnh tim thiếu máu cục bộ (bệnh tim do thiếu lưu lượng máu trong động mạch vành), loét da ở những người mắc bệnh tiểu đường, bệnh mạch máu ngoại vi và thúc đẩy quá trình chữa lành vết thương.
Một lời từ rất tốt
Nghiên cứu về sự hình thành mạch trong ung thư là rất quan trọng vì nó đóng một vai trò trong sự phát triển và lây lan của tất cả các loại ung thư cũng như các bệnh khác. Vì quá trình này đòi hỏi phải tuyển dụng các tế bào bình thường gần khối u, nghiên cứu hiện đang xem xét vi môi trường mô hy vọng sẽ đưa ra nhiều ánh sáng hơn về lý do tại sao việc ức chế hình thành mạch, cho đến nay, lại dẫn đến ít đáp ứng tối ưu hơn trong điều trị ung thư.