NộI Dung
- Amyloid-Beta là gì?
- Sự phá hủy khớp thần kinh
- Actin và Cofilin
- Mục tiêu Thuốc
- Các lý thuyết thay thế
Trong khi nhiều câu hỏi vẫn chưa được giải đáp, giả thuyết về tầng amyloid đề xuất rằng sự tích tụ quá mức của một peptide được gọi là amyloid-beta là sự kiện quan trọng trong bệnh Alzheimer: Sự tích tụ này gây ra một loạt các sự kiện dẫn đến cái chết của các tế bào não, và cuối cùng, Bệnh Alzheimer.
Amyloid-Beta là gì?
Amyloid-beta, còn được gọi là beta-amyloid, được hình thành từ một loại protein lớn được gọi là protein tiền thân amyloid (APP). Các nhà nghiên cứu chưa biết chính xác chức năng của APP, nhưng nó có thể ảnh hưởng đến hoạt động của các tế bào não.
Các enzym đặc biệt (gọi là secretase) cắt protein này tại các vị trí cụ thể, và một trong những sản phẩm của quá trình “phân cắt” này là peptide amyloid-beta.
Các peptit amyloid-beta này kết tụ lại với nhau thành cái gọi là oligomer, và theo giả thuyết dòng amyloid, chính những oligome này là chất độc đối với các tế bào não, gây ra các vấn đề nhận thức rất sớm ở bệnh Alzheimer.
Sau đó, những oligome này tạo thành các mảng đặc trưng của bệnh Alzheimer, nhưng các oligome - trái ngược với các mảng - mới là tác nhân độc hại thực sự.
Sự phá hủy khớp thần kinh
Trên thực tế, nghiên cứu được công bố trên tạp chí Khoa học vào năm 2013, amyloid-beta bắt đầu phá hủy các khớp thần kinh trước khi nó kết tụ lại thành mảng dẫn đến cái chết của tế bào thần kinh.
Sử dụng chuột được biến đổi gen, các nhà điều tra đã xác định được một loại protein mới, được gọi là PirB ở chuột và LilrB2 ở người, thu hút các cụm amyloid-beta và tạo ra một chuỗi các hoạt động sinh hóa dẫn đến việc phá hủy các khớp thần kinh.
Những con chuột không có PirB có khả năng chống lại sự suy giảm trí nhớ và mất khớp thần kinh liên quan đến bệnh Alzheimer.
Actin và Cofilin
Ngoài ra, nghiên cứu đã xác định chính xác một loại enzym khác, cofilin, và sự tương tác của nó với protein actin có thể là chìa khóa để hiểu được sự suy giảm trí nhớ trong bệnh Alzheimer.
Actin là một protein khối xây dựng cần thiết để duy trì cấu trúc khớp thần kinh. Cofilin phân hủy actin.
Khi amyloid-beta liên kết với PirB, hoạt động cofilin tăng lên, dẫn đến phá hủy actin và suy giảm các khớp thần kinh dẫn đến mất trí nhớ.
Mục tiêu Thuốc
Giả thuyết amyloid-beta đã đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển các loại thuốc ngăn ngừa và điều trị bệnh Alzheimer. Tuy nhiên, cho đến nay, các công ty dược phẩm vẫn chưa thành công với nó.
Solanezumab
Vào năm 2016, Eli Lilly đã ngừng thử nghiệm solanezumab thuốc chữa bệnh Alzheimer sau khi bệnh nhân dùng nó không có dấu hiệu cải thiện so với những người dùng giả dược.
Thuốc, được thiết kế để giảm sự tích tụ của các mảng amyloid trên não, đã được nghiên cứu trên 2.129 bệnh nhân được chẩn đoán mắc chứng mất trí nhớ nhẹ do Alzheimer tham gia vào thử nghiệm EXPEDITION3 đa quốc gia.
Trong khi nghiên cứu cho thấy solanezumab có hiệu quả trong việc phá vỡ mảng amyloid-beta, thuốc không có tác động đến chức năng nhận thức.
Verubecestat
Vào năm 2017, Merck đã ngừng thử nghiệm thuốc điều trị bệnh Alzheimer verubecestat, một chất ức chế enzym phân cắt protein 1 (BACE) tiền chất beta-amyloid.
Trong một nghiên cứu trên 1.958 bệnh nhân được chẩn đoán lâm sàng mắc bệnh Alzheimer mức độ nhẹ đến trung bình, loại thuốc này được phát hiện làm giảm nồng độ beta-amyloid trong dịch não tủy nhưng không ảnh hưởng đến trí nhớ hoặc chức năng nhận thức.
Thử nghiệm đã bị tạm dừng sớm do không có hiệu quả và các tác dụng phụ, bao gồm phát ban, ngã và chấn thương, rối loạn giấc ngủ, ý định tự tử, giảm cân và thay đổi màu tóc.
Các lý thuyết thay thế
Mặc dù có một số bằng chứng ủng hộ giả thuyết dòng chảy amyloid, nhưng cũng có một số thách thức đối với nó. Thứ nhất, amyloid-beta tích tụ thành mảng xảy ra trong quá trình lão hóa bình thường cũng như bệnh Alzheimer.
Mặt khác, sự lắng đọng của một loại protein khác được gọi là tau tạo thành các đám rối có liên quan tốt hơn đến các vấn đề nhận thức trong bệnh Alzheimer hơn là các mảng.
Cuối cùng, có những lý thuyết thay thế khác, chẳng hạn như giả thuyết thác ty thể, đã được đề xuất như những lời giải thích về nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer.