NộI Dung
Tăng tiến triển (hoặc tăng tiến triển) là một thuật ngữ được sử dụng để mô tả sự phát triển hoặc tiến triển nhanh hơn (nhanh hơn dự kiến) của ung thư sau khi bắt đầu điều trị. Trong quá khứ hiếm khi được chứng kiến với các liệu pháp điều trị khác, tình trạng quá phát đã trở nên phổ biến hơn khi bổ sung các loại thuốc trị liệu miễn dịch để điều trị một số bệnh ung thư tiến triển.Các loại thuốc như Opdivo (nivolumab) và Keytruda (pembrolizumab) đôi khi có thể dẫn đến đáp ứng lâu dài (kiểm soát lâu dài) đối với các bệnh ung thư thậm chí rất tiến triển, nhưng cũng có thể dẫn đến tái phát ở khoảng 3% đến 29% số người tùy thuộc vào loại tiến triển của ung thư có thể liên quan đến khả năng sống sót thấp hơn.
Chúng ta sẽ xem xét những gì chúng ta hiện biết về bệnh tăng tiến triển, nó khác với bệnh giả tiến triển như thế nào và ai có thể có nhiều nguy cơ phát triển sự tiến triển nhanh chóng của bệnh ung thư khi dùng thuốc điều trị miễn dịch.
Khái niệm cơ bản
Thuốc điều trị miễn dịch đã và đang thay đổi cuộc chơi trong điều trị ung thư cho nhiều người. Một số người đáp ứng cực kỳ tốt với các loại thuốc này ("superresponders"), đạt được phản ứng lâu dài (hiệu quả điều trị lâu dài) với sự thuyên giảm một phần hoặc hoàn toàn các khối u, nếu không sẽ gây tử vong nhanh chóng.
Tuy nhiên, đồng thời, một số ít người có thể gặp phải tác động ngược đời (ung thư tái phát nhanh) dẫn đến tỷ lệ sống sót thấp hơn dự kiến. Lần đầu tiên tình trạng tăng vi phạm được báo cáo là "bùng phát dịch bệnh" xảy ra với Opdivo (nivolumab) vào năm 2016.
Định nghĩa
Không có định nghĩa nào được chấp nhận rộng rãi về sự siêu vi phạm vào thời điểm này. Vì lý do này, cũng khó xác định tỷ lệ chính xác của hiện tượng vì điều này có thể thay đổi theo định nghĩa được sử dụng. Các định nghĩa đã được sử dụng trong các nghiên cứu bao gồm:
- Thời gian điều trị thất bại (TTF) dưới 2 tháng
- Tăng gánh nặng khối u hơn 50% (tăng phát triển và / hoặc tăng di căn) so với chụp quét được thực hiện trước khi bắt đầu liệu pháp miễn dịch
- Thay đổi tốc độ phát triển khối u lớn hơn 50%
Sự thay đổi tốc độ phát triển của khối u có lẽ là chính xác nhất (động học phát triển khối u), nhưng cần phải xem xét tốc độ phát triển trước khi bắt đầu điều trị bằng liệu pháp miễn dịch và so sánh điều này với tốc độ phát triển (tốc độ tiến triển) sau khi bắt đầu điều trị. Khi các phương pháp điều trị khác được sử dụng trước liệu pháp miễn dịch (khi liệu pháp miễn dịch được sử dụng như một phương pháp điều trị bậc hai hoặc sau đó), có thể có các bản quét để thực hiện các tính toán này, nhưng khi các thuốc điều trị miễn dịch được sử dụng ở dòng đầu tiên, có thể không so sánh được.
Quá trình phát triển cũng có thể được nghi ngờ dựa trên các triệu chứng khi bệnh ung thư có vẻ tiến triển nhanh và nghiêm trọng sau khi bắt đầu sử dụng thuốc điều trị miễn dịch.
Quá mức so với giả phạm
Khi thấy sự gia tăng sự phát triển của khối u sau khi bắt đầu điều trị bằng liệu pháp miễn dịch, điều quan trọng là phải cố gắng phân biệt hiện tượng này với một hiện tượng khác đôi khi được thấy với những loại thuốc này: giả vi phạm. Pseudoprogression được định nghĩa là sự gia tăng ban đầu về kích thước rõ ràng của khối u (hoặc số lượng di căn) sau khi bắt đầu điều trị bằng liệu pháp miễn dịch, trước khi thấy sự giảm kích thước. Pseudoprogression đã được báo cáo ở 0,6% đến 5,8% số người tùy thuộc vào nghiên cứu và loại khối u.
Bệnh ung thư và phương pháp điều trị khi ghi nhận tình trạng vi phạm quá mức
Tình trạng tăng quá mức thường thấy nhất ở những người được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát. Điều này bao gồm các loại thuốc nhắm vào chất ức chế PD-1 (tế bào chết theo chương trình), PD-L1 (phối tử chết tế bào được lập trình) và CTLA-4 (kháng nguyên liên kết tế bào lympho T gây độc tế bào 4). Ví dụ về các loại thuốc trong danh mục này bao gồm:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Các bệnh ung thư trong đó đã ghi nhận quá trình sử dụng các loại thuốc này bao gồm:
- Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
- U ác tính
- Ung thư ruột kết
- Ung thư bàng quang
- Ung thư đầu và cổ (ung thư biểu mô tế bào vảy)
- Ung thư buồng trứng
- Bạch huyết
Tỷ lệ và tác động của quá trình tăng cường
Tỷ lệ tăng quá mức đối với các chất ức chế điểm kiểm soát này thay đổi theo cả loại ung thư và phép đo (định nghĩa nào được sử dụng). Nhìn chung, ước tính tần suất dao động từ 2,5% đến 29,4%.
Một nghiên cứu năm 2018 được xuất bản trong JAMA đã xem xét tỷ lệ tăng quá phát ở những người bị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển. Trong nghiên cứu này, người ta thấy rằng 13,8% những người được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch bị tăng tiến triển so với 5,1% được điều trị bằng hóa trị liệu đơn thuần. Pseudoprogression được thấy trong 4,6%. Đối với tác động của quá trình tăng cường, hiện tượng này có liên quan đến tỷ lệ sống kém hơn; tuổi thọ chỉ là 3,8 tháng ở những người bị tăng quá mức so với 6,2 tháng ở những người không bị.
Thông tin thêm về tỷ lệ mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tăng nhanh đã được trình bày tại Hội nghị Thế giới về Ung thư Phổi 2019 ở Barcelona. Trong nghiên cứu, các nhà nghiên cứu đã xem xét những người được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tại một trung tâm y tế ở Ý từ năm 2013 đến năm 2019. Họ chia những người đã nhận ít nhất một liệu trình điều trị miễn dịch thành một trong bốn loại:
- Người trả lời (22,2%)
- Bệnh ổn định là phản ứng tốt nhất (26,8%)
- Tiến triển là phản hồi tốt nhất (30,4%)
- Siêu chuyên nghiệp (20,6%)
Sau đó, họ tìm kiếm các đặc điểm có thể dự đoán những người nào sẽ trải qua quá trình vi phạm. Các kết quả hầu hết không nhất quán (họ không thể đưa ra dự đoán dựa trên mức độ và vị trí của bệnh, v.v.) nhưng có vẻ như những người có tình trạng hoạt động kém hơn (điểm ECOG-PS lớn hơn 1) có nhiều khả năng bị trải nghiệm quá mức.
Cơ chế của sự siêu vi phạm
Một số lý thuyết đã được đưa ra để giải thích hiện tượng siêu tốc, nhưng hiện tại nó vẫn chưa được hiểu rõ. Một số nhà nghiên cứu đã công nhận rằng một cơ chế miễn dịch có thể làm nền tảng cho phản ứng, với các chất ức chế điểm kiểm soát gây ra sự ức chế miễn dịch một cách nghịch lý thay vì phản ứng miễn dịch.
Người ta cho rằng thụ thể Fc (một protein trên bề mặt tế bào miễn dịch được gọi là đại thực bào liên kết với kháng thể) có thể đóng một vai trò nào đó. Các mẫu khối u của những người trải qua quá trình tăng sinh được phát hiện có số lượng lớn hơn các đại thực bào liên quan đến khối u (đại thực bào là các tế bào thuộc hệ thống miễn dịch có trong khu vực xung quanh khối u hoặc "vi môi trường khối u"). Lý thuyết là chất ức chế điểm kiểm soát có thể liên kết với thụ thể Fc này trên đại thực bào bằng cách nào đó khiến chúng hoạt động theo cách thúc đẩy sự phát triển của khối u.
Điều đó nói rằng, cơ chế chính xác vẫn chưa được xác định, và nghiên cứu đang được tiến hành hy vọng sẽ cho phép các nhà nghiên cứu xem xét các cách để dự đoán khi nào có thể xảy ra hiện tượng siêu vi phạm và tìm cách ngăn chặn hiện tượng này.
Các yếu tố rủi ro
Thật không may, hiện tại không có xét nghiệm đơn giản nào (dấu ấn sinh học) để dự đoán bệnh nhân nào có thể bị quá phát, mặc dù một số yếu tố nguy cơ tiềm ẩn đã được ghi nhận. Một số nghiên cứu đã phát hiện ra tình trạng tăng quá phát phổ biến hơn ở những người có gánh nặng khối u cao hơn (khối u lớn hơn hoặc số lượng di căn nhiều hơn) nhưng những người khác thì không. Một số thấy nó phổ biến hơn ở những người có tình trạng hoạt động kém nhưng những người khác thì không. Với ung thư đầu và cổ, nó có vẻ phổ biến hơn ở người cao tuổi (nhưng điều này không được thấy trong các nghiên cứu khác), cũng như những người bị tái phát ở những vùng đã được điều trị bằng bức xạ trước đó.
Các xét nghiệm để dự đoán xem ai có nhiều khả năng đáp ứng với các chất ức chế điểm kiểm soát (chẳng hạn như mức PD-L1) dường như không có bất kỳ mối liên hệ nào (tại thời điểm hiện tại) với tình trạng quá phát.
Thay đổi di truyền cụ thể trong tế bào khối u
Những người có khối u mang những thay đổi di truyền cụ thể (những thay đổi như đột biến và sắp xếp lại) dường như có nguy cơ bị quá phát cao hơn.
Những người có khối u mang đột biến EGFR có thể dễ bị quá phát với tỷ lệ mắc bệnh là 20% trong một nghiên cứu. Nguy cơ cao hơn đáng kể ở những người có khuếch đại MDM2 (50%) và khuếch đại MDM4 (67%). Các khối u bị thay đổi DNMT3A cũng có vẻ làm tăng nguy cơ.
Thử nghiệm thay đổi bộ gen như chất ức chế EGFR hiện được khuyến khích cho tất cả mọi người bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến phổi, nhưng không được thực hiện thường xuyên cho tất cả những người có khối u được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch và do đó, còn nhiều điều phải học . Việc sử dụng rộng rãi hơn các xét nghiệm như giải trình tự thế hệ tiếp theo (xét nghiệm sàng lọc một số lượng lớn các thay đổi di truyền có thể xảy ra trong khối u) có thể giúp xác định những điều này cũng như các yếu tố nguy cơ di truyền khác trong tương lai.
Chẩn đoán
Việc chẩn đoán chứng tăng sản có thể khó khăn. Vì các chất ức chế điểm kiểm soát đôi khi có thể dẫn đến một phản ứng lâu dài, điều quan trọng là không được chuyển sang chẩn đoán và ngừng điều trị quá nhanh. Đồng thời, vì quá trình sinh sản có liên quan đến khả năng sống sót thấp hơn, điều quan trọng là phải bắt nó càng nhanh càng tốt. Có thể nghi ngờ sự phát triển quá mức khi một khối u tăng lên trên các nghiên cứu hình ảnh hoặc nếu một người trải qua các triệu chứng xấu đi đáng kể.
Khi nào nó xảy ra?
Quá trình phát triển có thể xảy ra nhanh chóng và đã được ghi nhận trong vòng ít nhất hai ngày sau khi tiêm một liều liệu pháp miễn dịch. Một báo cáo trường hợp năm 2019 ghi nhận một bệnh nhân ung thư phổi có khối u phổi tăng kích thước từ 40 milimet lên 57 milimet hai ngày sau khi nhận Keytruda.
Kết quả sinh thiết
Sinh thiết một khối u có vẻ là quá phát có thể giúp phân biệt u giả với quá phát, nhưng là u xâm lấn. Do đó, phán đoán lâm sàng thường được sử dụng nhất để chẩn đoán.
Lựa chọn sử dụng các mẫu sinh thiết lỏng (xét nghiệm máu để tìm DNA khối u lưu hành không tế bào) đã được đưa ra, mặc dù điều này vẫn chưa được hiểu rõ. Mặc dù người ta dự đoán rằng DNA không có tế bào sẽ giảm nếu nó là giả vi phạm và tăng lên nếu nó là quá sản, các thử nghiệm lâm sàng là cần thiết để trả lời câu hỏi này.
Nghiên cứu về triệu chứng so với hình ảnh
Việc đánh giá sức khỏe tổng quát và các triệu chứng của một người là rất quan trọng trong việc chẩn đoán bệnh cường dương.
Nếu sự gia tăng kích thước khối u (và / hoặc tăng di căn) được ghi nhận trên các xét nghiệm hình ảnh, điều này cần phải tương quan với các triệu chứng lâm sàng. Nếu các triệu chứng ngày càng tồi tệ (ví dụ, đau tăng, sức khỏe chung suy giảm, v.v.), có thể cần phải ngừng thuốc điều trị miễn dịch ngay lập tức. Tuy nhiên, nếu mọi người có vẻ ổn định hoặc đang cải thiện về các triệu chứng, liệu pháp miễn dịch thường có thể được tiếp tục thận trọng với việc thăm khám thường xuyên để theo dõi các triệu chứng và chụp cắt lớp.
Nếu các triệu chứng ngày càng xấu đi, các xét nghiệm hình ảnh sẽ cần được thực hiện ngay lập tức. Sự gia tăng kích thước của khối u có thể cho thấy sự phát triển quá mức. Ngay cả khi kết quả quét bình thường, việc đánh giá các nguyên nhân khác của bệnh xấu đi (chẳng hạn như tác dụng phụ của thuốc điều trị miễn dịch) sẽ cần được xem xét.
Chắc chắn, mỗi người là khác nhau, và bất kỳ quyết định nào về việc tiếp tục hoặc ngừng liệu pháp miễn dịch sẽ yêu cầu xem xét tình hình cụ thể của từng cá nhân.
Chẩn đoán phân biệt
Cả bệnh phổi giả và bệnh phổi kẽ (một biến chứng tiềm ẩn của liệu pháp miễn dịch) có thể xuất hiện tương tự như bệnh tăng tiến triển sớm và cần được xem xét trong chẩn đoán phân biệt.
Quản lý và Điều trị
Nếu nghi ngờ quá phát, nên ngừng ngay liệu pháp miễn dịch. Tuy nhiên, các bước tiếp theo vẫn chưa được xác định rõ ràng vì phemonenon tương đối mới. Ngoài ra, sau khi xảy ra tình trạng quá phát, nhiều người bị bệnh nặng và có thể không dung nạp tốt các liệu pháp bổ sung. Nói chung, người ta cho rằng việc sử dụng nhanh chóng các loại thuốc hóa trị (chẳng hạn như Taxol (paclitaxel)) ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào có thể là bước tiếp theo ở những người có thể chịu đựng được điều trị tiếp theo.
Tiên lượng
Như đã lưu ý trước đó, quá phát không chỉ liên quan đến sự phát triển nhanh hơn của khối u mà còn có tỷ lệ sống sót thấp hơn so với dự kiến (ít nhất là trong một nghiên cứu).
Phòng ngừa
Vào thời điểm hiện tại, thật khó để dự đoán ai sẽ phát triển quá mức đối với các loại thuốc điều trị miễn dịch, và do đó, khi nào cần đặt câu hỏi về việc sử dụng những loại thuốc này. Cũng không rõ liệu có những cách khác để giảm nguy cơ hay không. Đã có một số lo ngại về tỷ lệ tăng quá mức ở những người có đột biến gen EGFR, nhưng hầu hết các nhà nghiên cứu không tin rằng đây là lý do để tránh hoàn toàn các loại thuốc này. Ngược lại, khả năng sử dụng các loại thuốc này có thể dẫn đến phản ứng lâu dài (và tăng tuổi thọ) vẫn cần được xem xét.
Một lời từ rất tốt
Quá trình phát triển là một thách thức xảy ra đang trở nên đáng quan tâm hơn với việc áp dụng rộng rãi các loại thuốc điều trị miễn dịch cho bệnh ung thư. Một mặt, ngừng ngay lập tức các chất ức chế trạm kiểm soát nếu tình trạng quá phát xảy ra nguy kịch vì tình trạng này có thể làm giảm khả năng sống sót, nhưng điều quan trọng là không ném đứa bé ngổ ngáo ra ngoài bằng nước tắm; nếu đó là giả phạm thay vì tăng tiến độ, việc ngừng thuốc có thể dẫn đến việc ngừng một liệu pháp có khả năng cứu sống.
Vì không có một xét nghiệm chẩn đoán đơn giản nào có thể phân biệt tình trạng quá phát với giả hoặc các tác dụng phụ khác của thuốc điều trị miễn dịch tại thời điểm này, nên cần có sự đánh giá lâm sàng cẩn thận và cá nhân.
Đánh giá lâm sàng tương tự này là cần thiết khi quyết định có hay không sử dụng thuốc điều trị miễn dịch ở những người có thể có nguy cơ cao hơn; chẳng hạn như những người có khối u với đột biến EGFR hoặc biến đổi MDM2 / MDM4. Hiểu rõ hơn về tỷ lệ mắc chứng tăng tiến triển so với tỷ lệ phản ứng lâu dài ở những người chấp nhận những thay đổi này có thể làm cho điều này rõ ràng hơn trong tương lai.
Trong tương lai gần, chúng ta có thể sẽ biết nhiều hơn nữa. Đánh giá sinh thiết lỏng cũng như sinh thiết khối u được thực hiện trong quá trình tăng trưởng sẽ giúp các nhà nghiên cứu hiểu rõ hơn về cơ chế cơ bản. Nghiên cứu sâu hơn hy vọng cũng sẽ giúp các bác sĩ dự đoán tốt hơn những ai có thể hoặc không phát triển biến chứng nghiêm trọng này của điều trị ung thư. Cũng có ý kiến cho rằng các loại thuốc để chống lại quá trình tái phát (chẳng hạn như thuốc ức chế MDM2) có thể là một lựa chọn trong tương lai.