NộI Dung
- Làm thế nào các chất sinh ung thư gây ra ung thư
- Lịch sử
- Các loại và Ví dụ
- Bệnh ung thư và điều trị ung thư
Có rất nhiều biện pháp kiểm tra và cân bằng được thực hiện, và sự phát triển của ung thư thường đòi hỏi đột biến hoặc những thay đổi di truyền khác ở cả gen sinh ung thư và gen ức chế khối u (gen tạo ra protein sửa chữa hoặc loại bỏ các tế bào bị hư hỏng).
Làm thế nào các chất sinh ung thư gây ra ung thư
Ung thư phát sinh thường xuyên nhất khi loạt đột biến trong các gen sinh ung thư (khiến chúng trở thành sinh ung thư) và các gen ức chế khối u dẫn đến một tế bào phát triển không kiểm soát và không được kiểm soát. Tuy nhiên, sự phát triển của ung thư dễ hiểu hơn nhiều bằng cách xem xét các bước khác nhau và sự thiếu quy định xảy ra theo thời gian.
Proto-Oncogenes và Oncogenes
Proto-oncogenes là gen bình thường có trong DNA của mọi người. Những gen này "bình thường" ở chỗ chúng đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển và phân chia tế bào bình thường, và đặc biệt quan trọng đối với sự tăng trưởng và phát triển của thai nhi trong thời kỳ mang thai.
Các gen này có chức năng như một bản thiết kế mã hóa cho các protein kích hoạt sự phát triển của tế bào. Vấn đề nảy sinh khi những gen này bị đột biến hoặc được kích hoạt sau này trong cuộc đời (nếu chúng trở thành gen sinh ung thư), nơi chúng có thể dẫn đến hình thành một khối u ung thư.
Hầu hết các gen sinh ung bắt đầu là các proto-oncogenes bình thường. Tuy nhiên, các protein được tạo ra bởi các gen sinh ung thư khác với các protein được tạo ra bởi các gen sinh ung thư ở chỗ chúng thiếu các chức năng điều hòa bình thường.
Trong khi các sản phẩm (protein) được tạo ra bởi proto-oncogenes phải tuân theo sự hiện diện của các yếu tố tăng trưởng và các tín hiệu khác để kích thích sự phát triển của tế bào, các sản phẩm của ung thư có thể dẫn đến sự phát triển của tế bào ngay cả khi các tín hiệu khác này không có mặt. Kết quả là, các tế bào bắt đầu đông hơn các tế bào bình thường xung quanh và hình thành một khối u.
Các phương thức kích hoạt (Cách Proto-Oncogenes trở thành Oncogenes)
Có một số cách mà các proto-oncogenes bình thường có thể được kích hoạt (thay đổi) để chúng trở thành oncogenes. Quá trình này có thể bắt đầu khi chất gây ung thư (tác nhân gây ung thư) trong môi trường gây ra đột biến hoặc khuếch đại proto-oncogene.
Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng các chất gây ung thư hóa học có thể gây ra các đột biến chuyển đổi ras proto-oncogenes thành ung thư. Phát hiện này rất phù hợp, vì đột biến KRAS trong ung thư phổi phổ biến hơn ở những người đã hút thuốc hơn là chưa bao giờ hút thuốc.
Điều đó nói rằng, tổn thương DNA có thể xảy ra như một tai nạn trong quá trình phát triển bình thường của tế bào; ngay cả khi chúng ta sống trong một thế giới không có chất gây ung thư, ung thư vẫn sẽ xảy ra.
Tổn thương DNA có thể có một số dạng:
- Đột biến điểm: Những thay đổi trong một bazơ đơn (nucleotide), cũng như sự chèn hoặc mất đoạn trong DNA có thể dẫn đến việc thay thế một axit amin duy nhất trong một protein làm thay đổi chức năng.
- Khuếch đại gen: Các bản sao bổ sung của gen dẫn đến nhiều sản phẩm gen (protein dẫn đến sự phát triển của tế bào) được sản xuất hoặc "biểu hiện".
- Chuyển vị / sắp xếp lại: Sự di chuyển của một phần DNA từ nơi này đến nơi khác có thể xảy ra theo một số cách. Đôi khi một gen sinh ung thư được di chuyển đến một vị trí khác trên nhiễm sắc thể, và do vị trí đó, có một biểu hiện cao hơn (lượng protein lớn hơn được tạo ra). Những lần khác, một gen sinh ung thư có thể hợp nhất với một gen khác làm cho gen sinh ung thư (nay là gen sinh ung thư) hoạt động mạnh hơn.
Các đột biến cũng có thể xảy ra trong vùng điều hòa hoặc vùng khởi động gần gen sinh ung thư.
Gen sinh ung so với gen ức chế khối u
Có hai loại gen khi bị đột biến hoặc thay đổi khác, có thể làm tăng nguy cơ phát triển ung thư: gen sinh ung thư và gen ức chế khối u. Sự kết hợp của những thay đổi trong cả hai gen này thường liên quan đến sự phát triển của ung thư.
Ngay cả khi tổn thương DNA như đột biến điểm xảy ra để chuyển đổi gen proto-oncogene thành gen sinh ung, nhiều tế bào trong số này được sửa chữa. Một loại gen khác, gen ức chế khối u, mã cho các protein có chức năng sửa chữa DNA bị hư hỏng hoặc loại bỏ các tế bào bị hư hỏng.
Những protein này có thể giúp giảm nguy cơ ung thư ngay cả khi có gen gây ung thư. Nếu đột biến gen ức chế khối u cũng có, khả năng ung thư phát triển sẽ lớn hơn do các tế bào bất thường không được sửa chữa và tiếp tục tồn tại thay vì trải qua quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình).
Có một số khác biệt giữa gen sinh ung thư và gen ức chế khối u:
Ung thưThường trội hơn về NST thường, nghĩa là chỉ cần một bản sao của gen bị đột biến để làm tăng nguy cơ ung thư
Được kích hoạt bởi một đột biến (tăng chức năng)
Có thể được hình dung như bộ tăng tốc, khi xem một ô như một chiếc ô tô
Thông thường (nhưng không phải luôn luôn) NST lặn, đột biến ở cả hai bản sao phải xảy ra trước khi nó làm tăng nguy cơ phát triển ung thư
Bị tắt do đột biến
Có thể hình dung như bàn đạp phanh, khi xem ô như một chiếc ô tô
Từ đột biến đến ung thư
Như đã đề cập trước đó, ung thư thường bắt đầu sau sự tích tụ các đột biến trong một tế bào bao gồm những đột biến trong một số gen sinh ung thư và một số gen ức chế khối u. Đã có lúc người ta cho rằng việc kích hoạt các tế bào sinh ung thư dẫn đến tăng trưởng ngoài tầm kiểm soát là tất cả những gì cần thiết để biến đổi tế bào bình thường thành tế bào ung thư, nhưng giờ đây chúng ta biết rằng những thay đổi khác cũng thường cần nhất (chẳng hạn như thay đổi kéo dài thời gian tồn tại của các tế bào loạn trí).
Những thay đổi này không chỉ dẫn đến các tế bào phát triển và phân chia không kiểm soát mà còn không đáp ứng các tín hiệu bình thường để tế bào chết, không tôn trọng ranh giới với các tế bào khác (mất ức chế tiếp xúc) và các đặc điểm khác khiến tế bào ung thư hoạt động khác hơn các tế bào bình thường.
Tế bào ung thư so với tế bào bình thường: Chúng khác nhau như thế nào?Tuy nhiên, một số loại ung thư chỉ liên quan đến các đột biến gen đơn lẻ, với một ví dụ là u nguyên bào võng mạc ở trẻ em do đột biến gen được gọi là RB1 gây ra.
Đột biến di truyền (dòng gốc) so với đột biến có được (soma)
Nói về đột biến và ung thư có thể gây nhầm lẫn vì có hai loại đột biến khác nhau cần xem xét.
- Đột biến dòng: Đột biến di truyền hay đột biến gen là đột biến gen có từ khi sinh ra và tồn tại trong tất cả các tế bào của cơ thể. Ví dụ về đột biến dòng mầm là những đột biến trong gen BRCA (gen ức chế khối u) và gen không phải BRCA làm tăng nguy cơ phát triển ung thư vú.
- Đột biến soma: Ngược lại, đột biến xôma hoặc mắc phải là những đột biến xảy ra sau khi sinh và không được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác (không di truyền). Những đột biến này không có ở tất cả các tế bào, mà xảy ra ở một loại tế bào cụ thể trong quá trình tế bào đó trở thành ác tính hoặc ung thư. Nhiều liệu pháp nhắm mục tiêu được sử dụng để điều trị ung thư được thiết kế để giải quyết những thay đổi trong tăng trưởng tế bào do những đột biến cụ thể này gây ra.
Oncoprotein
Oncoprotein là sản phẩm (các protein) được mã hóa bởi các gen sinh ung và được tạo ra khi gen được phiên mã và dịch mã (quá trình "viết ra mã" trên ARN và tạo ra các protein).
Có nhiều loại oncoprotein tùy thuộc vào gen sinh ung cụ thể hiện diện, nhưng hầu hết đều có tác dụng kích thích sự phát triển và phân chia tế bào, ức chế quá trình chết của tế bào (apoptosis), hoặc ức chế sự biệt hóa của tế bào (quá trình tế bào trở nên độc nhất). Những protein này cũng có thể đóng một vai trò nào đó trong sự tiến triển và phát triển của khối u đã có.
Lịch sử
Khái niệm về gen sinh ung thư đã được đưa ra lý thuyết trong hơn một thế kỷ, nhưng gen sinh ung thư đầu tiên đã không được phân lập cho đến năm 1970 khi gen sinh ung thư được phát hiện trong một loại virus gây ung thư có tên là virus rous sarcoma (một loại virus retrovirus ở gà). Ai cũng biết rằng một số vi rút và vi sinh vật khác có thể gây ung thư và trên thực tế, 20% đến 25% trường hợp ung thư trên toàn thế giới và khoảng 10% ở Hoa Kỳ là do những sinh vật vô hình này gây ra.
Tuy nhiên, phần lớn các bệnh ung thư không phát sinh liên quan đến sinh vật lây nhiễm, và vào năm 1976, nhiều ung thư tế bào đã được phát hiện là proto-oncogenes đột biến; gen thường có ở người.
Kể từ thời điểm đó, người ta đã học được nhiều điều về cách các gen này (hoặc các protein mà chúng mã hóa) hoạt động, với một số tiến bộ thú vị trong điều trị ung thư bắt nguồn từ việc nhắm mục tiêu các oncoprotein chịu trách nhiệm cho sự phát triển của ung thư.
Các loại và Ví dụ
Các loại ung thư khác nhau có những tác động khác nhau đến sự phát triển (cơ chế hoạt động), và để hiểu được những điều này, sẽ hữu ích khi xem xét những gì liên quan đến sự tăng sinh tế bào bình thường (sự phát triển và phân chia bình thường của tế bào).
Hầu hết các ung thư điều hòa sự tăng sinh của tế bào, nhưng một số ức chế sự biệt hóa (quá trình tế bào trở thành loại tế bào duy nhất) hoặc thúc đẩy sự tồn tại của tế bào (ức chế quá trình chết theo chương trình hoặc quá trình chết theo chương trình). Nghiên cứu gần đây cũng cho thấy rằng các protein được tạo ra bởi một số tế bào sinh ung thư có tác dụng ức chế hệ thống miễn dịch, làm giảm khả năng các tế bào bất thường sẽ bị các tế bào miễn dịch như tế bào T. nhận ra và loại bỏ.
Sự lớn lên và phân chia của một tế bào
Đây là một mô tả rất đơn giản về quá trình tăng trưởng và phân chia tế bào:
- Phải có yếu tố kích thích tăng trưởng.
- Các yếu tố tăng trưởng liên kết với một thụ thể yếu tố tăng trưởng trên bề mặt của tế bào.
- Sự hoạt hóa của thụ thể yếu tố tăng trưởng (do liên kết của các yếu tố tăng trưởng) sẽ kích hoạt các protein truyền tín hiệu. Một chuỗi các tín hiệu theo sau để truyền thông điệp đến nhân tế bào một cách hiệu quả.
- Khi tín hiệu đến nhân tế bào, các yếu tố phiên mã trong nhân bắt đầu phiên mã.
- Các protein chu kỳ tế bào sau đó ảnh hưởng đến sự tiến triển của tế bào thông qua chu kỳ tế bào.
Mặc dù có hơn 100 chức năng khác nhau của ung thư, nhưng chúng có thể được chia thành một số loại chính biến một tế bào bình thường thành tế bào ung thư tự cung tự cấp. Điều quan trọng cần lưu ý là một số gen sinh ung thư tạo ra các protein hoạt động ở nhiều hơn một trong những lĩnh vực này.
Yếu tố tăng trưởng
Một số tế bào có ung thư trở nên tự cung tự cấp bằng cách tạo ra (tổng hợp) các yếu tố tăng trưởng mà chúng đáp ứng. Chỉ riêng sự gia tăng các yếu tố tăng trưởng không dẫn đến ung thư nhưng có thể gây ra sự phát triển nhanh chóng của các tế bào làm tăng cơ hội đột biến.
Một ví dụ bao gồm SIS proto-oncogene, khi bị đột biến dẫn đến sản xuất quá mức yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF). Tăng PDGF có trong nhiều bệnh ung thư, đặc biệt là ung thư xương (u xương) và một loại u não.
Cơ quan tiếp nhận yếu tố tăng trưởng
Các tế bào sinh ung thư có thể kích hoạt hoặc tăng các thụ thể yếu tố tăng trưởng trên bề mặt tế bào (mà các yếu tố tăng trưởng liên kết với nó).
Một ví dụ bao gồm gen sinh ung thư HER2 dẫn đến số lượng protein HER2 tăng lên đáng kể trên bề mặt tế bào ung thư vú. Trong khoảng 25% trường hợp ung thư vú, các thụ thể HER2 được tìm thấy với số lượng cao gấp 40 lần đến 100 lần so với các tế bào vú bình thường. Một ví dụ khác là thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), được tìm thấy trong khoảng 15% trường hợp ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.
Protein truyền tín hiệu
Các chất sinh ung thư khác ảnh hưởng đến các protein liên quan đến việc truyền tín hiệu từ thụ thể của tế bào đến nhân. Trong số các ung thư này, họ ras là phổ biến nhất (KRAS, HRAS và NRAS) được tìm thấy trong khoảng 20% các bệnh ung thư nói chung. BRAF trong khối u ác tính cũng thuộc loại này.
Kinase protein không thụ thể
Các kinase protein không thụ thể cũng được bao gồm trong dòng thác mang tín hiệu phát triển từ thụ thể đến nhân.
Một gen ung thư nổi tiếng liên quan đến bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính là gen Bcr-Abl (nhiễm sắc thể Philadelphia) gây ra bởi sự chuyển đoạn của các đoạn của nhiễm sắc thể số 9 và nhiễm sắc thể số 22. Khi protein được tạo ra bởi gen này, một tyrosine kinase, được sản xuất liên tục. dẫn đến một tín hiệu liên tục cho tế bào phát triển và phân chia.
Yếu tố phiên mã
Yếu tố phiên mã là các protein điều chỉnh thời điểm tế bào xâm nhập và cách chúng tiến triển trong chu kỳ tế bào.
Một ví dụ là gien Myc hoạt động quá mức trong các bệnh ung thư như một số bệnh bạch cầu và u lympho.
Protein kiểm soát chu kỳ tế bào
Các protein kiểm soát chu kỳ tế bào là sản phẩm của các gen sinh ung thư có thể ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào theo một số cách khác nhau.
Một số, chẳng hạn như cyclin D1 và cyclin E1 hoạt động để tiến triển qua các giai đoạn cụ thể của chu kỳ tế bào, chẳng hạn như điểm kiểm tra G1 / S.
Cơ quan điều chỉnh quá trình chết rụng
Các tế bào sinh ung thư cũng có thể tạo ra các oncoprotein làm giảm quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình) và dẫn đến sự tồn tại kéo dài của tế bào.
Một ví dụ là Bcl-2, một gen sinh ung tạo ra một protein liên kết với màng tế bào để ngăn chặn quá trình chết tế bào (apoptosis).
Bệnh ung thư và điều trị ung thư
Nghiên cứu về ung thư đã đóng một vai trò quan trọng trong một số lựa chọn điều trị mới hơn cho bệnh ung thư, cũng như tìm hiểu lý do tại sao một số phương pháp điều trị cụ thể có thể không hiệu quả đối với một số người.
Ung thư và Nghiện gen nội tạng
Tế bào ung thư có xu hướng có nhiều đột biến có thể ảnh hưởng đến một số quá trình trong sự phát triển của tế bào, nhưng một số tế bào sinh ung thư (proto-oncogenes bị đột biến hoặc bị tổn thương) đóng một vai trò lớn hơn trong sự phát triển và tồn tại của tế bào ung thư hơn những tế bào ung thư khác. Ví dụ, có một số gen sinh ung thư có liên quan đến ung thư vú, nhưng chỉ một số loại ung thư dường như cần thiết để tiến triển ung thư. Sự phụ thuộc của các bệnh ung thư vào các chất sinh ung thư cụ thể này được gọi là nghiện gen sinh ung.
Các nhà nghiên cứu đã tận dụng sự phụ thuộc này vào các chất gây ung thư cụ thể - "gót chân Achilles" trong phương ngôn chữa bệnh ung thư để thiết kế các loại thuốc nhắm vào các protein do các gen này tạo ra. Những ví dụ bao gồm:
- Thuốc Gleevec (imatinib) đối với bệnh bạch cầu nguyên bào tủy mãn tính nhắm vào bộ chuyển đổi tín hiệu abl
- Liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 nhắm vào các tế bào bị nghiện gen sinh ung HER-2 / neu trong ung thư vú
- Liệu pháp nhắm mục tiêu EGFR đối với bệnh ung thư có nghiện gen gây ung thư EGFR trong ung thư phổi
- Thuốc ức chế BRAF trong khối u ác tính với chứng nghiện gen BRAF
- Thuốc như Vitrakvi (larotrectinib) ức chế các protein được tạo ra bởi gen dung hợp NTRK và có thể có hiệu quả đối với một số bệnh ung thư khác nhau có chứa gen ung thư
- Các liệu pháp nhắm mục tiêu khác bao gồm các loại thuốc nhắm mục tiêu Kras trong ung thư tuyến tụy, cyclin D1 trong ung thư thực quản, cyclin E trong ung thư gan, beta-catenin trong ung thư ruột kết, v.v.
Bệnh ung thư và liệu pháp miễn dịch
Sự hiểu biết về các protein được tạo ra bởi gen sinh ung cũng đã giúp các nhà nghiên cứu bắt đầu hiểu tại sao một số người bị ung thư có thể đáp ứng tốt hơn với các loại thuốc điều trị miễn dịch so với những người khác, ví dụ, tại sao những người bị ung thư phổi có chứa đột biến EGFR ít có khả năng phản ứng với các chất ức chế trạm kiểm soát.
Năm 2004, một nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các tế bào ung thư có đột biến RAS cũng tạo ra một cytokine (interleukin-8) có tác dụng ngăn chặn phản ứng miễn dịch. Một tỷ lệ lớn ung thư tuyến tụy có đột biến RAS, và người ta cho rằng việc ức chế phản ứng miễn dịch của gen ung thư có thể giúp giải thích tại sao các loại thuốc điều trị miễn dịch tương đối kém hiệu quả trong việc điều trị những bệnh ung thư này.
Các chất gây ung thư khác có vẻ ảnh hưởng tiêu cực đến hệ thống miễn dịch bao gồm EGFR, beta-catenin, MYC, PTEN và BCR-ABL.
Một lời từ rất tốt
Sự hiểu biết về proto-oncogenes, oncogenes và các gen ức chế khối u đang giúp các nhà nghiên cứu hiểu được cả các quá trình dẫn đến sự hình thành và tiến triển của ung thư và các phương pháp điều trị ung thư dựa trên tác dụng cụ thể của các sản phẩm gây ung thư. Khi có thêm thông tin, có khả năng những khám phá này sẽ không chỉ dẫn đến các liệu pháp điều trị ung thư mà còn giúp làm sáng tỏ các quá trình bắt đầu ung thư để các hành động phòng ngừa cũng có thể được thực hiện.